BUB1B / BubR1 · N1002K · 兩百萬化合物 Vina 短名單 · 2026-10-04

沒有結構相近的 FDA 藥。短名單裡較像藥的是 CHEMBL1537224；較能蓋住 1002K 的 Vina 姿態是 CHEMBL1365318。

結論。 這是計算假說，不是用藥建議。別台電腦用 AutoDock Vina 從約兩百萬個化合物挑出的 10 個 ChEMBL 分子，在本機用同一個 Lys1002 盒子重對接。PubChem 二維相似搜尋（門檻 80，每個查詢最多 12 筆）裡，只有 macimorelin 帶有 FDA 藥理分類，但它和 CHEMBL3781825 的 Morgan 相似度只有 0.17，不算結構類似，因此沒有把它當成候選。HY-L066 裡最接近的是 spiperone（對 CHEMBL1255082 的 Tanimoto 0.60），不是 FDA 核准藥。沒有可替換的核准藥時，用成藥性來排：CHEMBL1537224 的 QED 0.72、hERG 機率 0.15，是這 10 個裡最不像會擋心臟鉀通道的一個。若目標仍是蓋住突變 Lys 的 NH₂，Vina 姿態裡選擇性較好且接受體靠近 NZ 的是 CHEMBL1365318（選擇性 +0.50，接受體 3.08 Å）。DynamicBind 的 rank1 配體離 K1002 約 35 Å，PLIP 沒有看到和 Lys302 的接觸。

怎麼讀這張表

Vina 愈負愈緊，單位 kcal/mol。選擇性是野生型分數減突變體分數，正值表示突變體較好。Vina「距 NZ」是突變體姿態裡最近接受體到 Lys1002 NZ 的距離。DynamicBind 親和力愈高，模型認為結合愈強，不是 Kd。DynamicBind「距 K1002」是 rank1 配體最近重原子到 Lys302 NZ 的距離。PLIP 欄是突變體 rank1 有沒有接觸殘基 302（UniProt 1002）。QED 愈接近 1 愈像藥。hERG、AMES 是機率，愈低愈不容易被標成有問題。

化合物	Vina 突變	Vina 野生	選擇性	Vina 距 NZ	DB 突變	DB 野生	DB 距 K1002	PLIP 1002	QED	hERG	AMES	口服生物利用
CHEMBL4633401	-7.55	-7.36	0.19	3.22	7.13	7.10	35.4	無	0.448	0.920	0.419	0.920
CHEMBL5816698	-7.35	-7.36	-0.01	3.01	4.99	5.06	35.0	無	0.514	0.887	0.208	0.828
CHEMBL1365318	-7.25	-6.75	0.50	3.08	5.06	5.04	36.7	無	0.529	0.734	0.087	0.747
CHEMBL1537224	-7.24	-6.91	0.32	5.54	7.26	7.25	35.6	無	0.717	0.154	0.106	0.899
CHEMBL1255082	-7.08	-6.86	0.22	3.39	5.60	5.71	35.5	無	0.632	0.955	0.349	0.686
CHEMBL6015444	-6.92	-7.28	-0.36	4.63	5.96	5.91	36.3	無	0.633	0.703	0.137	0.823
CHEMBL1445111	-6.86	-7.20	-0.34	5.45	5.50	5.56	35.7	無	0.669	0.888	0.082	0.710
CHEMBL2042022	-6.83	-7.49	-0.67	4.29	7.36	7.26	35.9	無	0.640	0.593	0.208	0.669
CHEMBL3781825	-6.75	-6.38	0.36	5.47	5.76	5.62	36.6	無	0.480	0.599	0.162	0.659
CHEMBL229651	-6.71	-7.29	-0.58	3.11	6.26	6.19	35.3	無	0.442	0.695	0.358	0.766

建議的先後

CHEMBL1537224。成藥性最好：QED 0.717，hERG 0.154，AMES 0.106，預測口服生物利用度 0.899。Vina 突變 -7.24，選擇性 0.32。接受體離 NZ 5.54 Å，沒有直接蓋住胺基。DynamicBind 親和力 7.26，但配體不在 K 口袋。
CHEMBL1365318。Vina 選擇性 0.50，接受體距 NZ 3.08 Å，是短名單裡最接近「蓋住 1002K」的姿態。QED 0.529，hERG 0.734。DynamicBind 親和力只有 5.06，而且 rank1 離開了這個位點。
CHEMBL4633401。本機 Vina 最負（-7.55），接受體 3.22 Å，選擇性只有 0.19。hERG 0.920，QED 0.448。

其餘 7 個不是選擇性為負，就是 hERG 機率更高，或接受體離 NZ 更遠。CHEMBL2042022 的 DynamicBind 親和力最高（7.36），但 Vina 選擇性 -0.67，野生型更好。

FDA 與藥庫近鄰

PubChem fastsimilarity_2d，門檻 80。八個查詢有結果，CHEMBL229651 與 CHEMBL4633401 因立體化學 SMILES 被伺服器回 500。帶 FDA Pharmacological Classification 的只有 macimorelin（CID 9804938），Morgan Tanimoto 對 CHEMBL3781825 為 0.17。HY-L066 裡 Tanimoto ≥ 0.45 的只有 spiperone，對 CHEMBL1255082 為 0.60；它在先前全庫 Vina 的突變體分數是 −6.48、選擇性 +0.98，但不是 FDA 核准藥。

十個查詢的 SMILES：

CHEMBL4633401 O=c1[nH]/c(=C\c2cc3ccccc3o2)c(=O)[nH]/c1=C\c1cccc(Oc2ccc(F)cc2)c1
CHEMBL5816698 O=C(c1ccc(OCc2ccccc2)cc1)N1CCN(c2nc3ccccc3c(=O)[nH]2)CC1
CHEMBL1365318 O=C(Cc1ccc(-n2c(=O)[nH]c3ccccc3c2=O)cc1)N1CCN(c2ccccc2)CC1
CHEMBL1537224 O=C1CCC(=O)N1N1C(=O)C2C3c4ccccc4C(c4ccccc43)C2C1=O
CHEMBL1255082 O=C(NCCN1CCC2(CC1)C(=O)NCN2c1ccc(F)cc1)c1ccc2ccccc2c1
CHEMBL6015444 O=C1OC2(CCN(C3=NC(=O)C4(CCCc5ccccc54)O3)CC2)c2ccccc21
CHEMBL1445111 O=C(C1CCC(Cn2c(=O)[nH]c3ccccc3c2=O)CC1)N1CCN(c2ccccc2)CC1
CHEMBL2042022 CC1(C)C=Cc2c(ccc3c2NC(=O)[C@@]32C[C@@]34NC(=O)[C@]5(CCCN5C3=O)C[C@H]4C2(C)C)O1
CHEMBL3781825 O=C1[C@@H]2Cc3c([nH]c4ccccc34)CN2C(=O)[C@@H]2Cc3c([nH]c4ccccc34)CN12
CHEMBL229651 O=C1N/C(=C\c2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N2Cc3[nH]c4ccccc4c3C[C@@H]12

姿態與 PLIP

DynamicBind 使用論文權重、10 steps、每個複合物 2 個樣本、不做 relax。Rank1 受體、配體與複合物在 analysis/chembl10/top1/mut 和 top1/wt。PLIP 3.0.1 讀的是把配體 SDF 併進受體 PDB 的複合物。突變體 rank1 的相互作用落在其他殘基（包含 UniProt K795，也就是模型裡的 Lys95），沒有落在 Lys302。

限制

別台電腦的兩百萬庫 Vina 分數沒有附在這份名單裡。本機分數是用 Lys1002 盒子、預先算好的親和圖、exhaustiveness 8、種子 17 重跑的。
DynamicBind 取樣沒有把配體留在 1002K。它的高親和力不能解讀成「擋住這顆 Lys」。
ADMET 是 admet-ai 的分類／回歸機率，不是實驗值。這 10 個的 DILI 機率普遍偏高。
PubChem 相似不是 Morgan 指紋。FDA 標記用的是頁面上的 FDA Pharmacological Classification，不是橘皮書的逐筆核對。

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